一九三四年春，國民黨軍展開對共產黨第五次「圍剿」，調集了近百萬兵力，自湖北、湖南、江西和福建各省同時發動總攻勢，攻打共產黨控制的農村根據地，其中五十萬兵力重點進攻江西中央蘇區。

一九三一年，中共中央博古等人按共產國際的指示，否定毛澤東等「建立根據地」、「農村包圍城市」和「游擊戰爭」等方針，並於日後剝奪了毛澤東等人的軍權。在面對國民黨軍的第五次「圍剿」，放棄有利的游擊戰術，與國民黨軍正面交鋒，結果紅軍節節敗退。

一九三四年十月，在國民黨軍前堵後追下，中央蘇區紅軍八萬六千多人從江西突圍西走，由江西入湖南後，與國民黨軍相遇，在湘江戰役中，紅軍損失慘重，剩下三萬人。紅軍內部對博古及李德產生不滿，一些支持蘇聯派的中央領導人如王稼祥、張聞天等，也改變態度，轉而支持毛澤東的主張。

為了截斷紅軍通往湘西的道路，國民黨軍再次建立四道封鎖線，僅在其防線核心區域就有二百一十一座堡壘。在這種情況下，紅軍根據毛澤東的指揮，改向國民黨軍力量薄弱的貴州挺進，於是轉鋒由廣西前往黔東北。蔣介石指揮國民黨軍「繼續跟進，即入黔川腹地，亦所不辭」。

一九三五年一月十五至十七日，中共中央在貴州遵義召開「中央政治局擴大會議」，史稱遵義會議，目的是為總結「第五次反圍剿」及紅軍失敗的經驗和教訓。參加這次會議的有毛澤東、朱德、劉少奇、陳雲、周恩來及鄧小平等二十多人。

經過三天的激烈討論，通過了張聞天起草的《遵義會議決議》，肯定了毛澤東等關於紅軍作戰的基本原則，否定了以博古、李德等人在軍事問題上的主張。大會通過罷免博古的總書記職務，推舉張聞天任中央總書記，增選毛澤東為中央政治局常委，協助周恩來負責軍事指揮。三月四日，毛澤東被任命為紅軍前敵司令部政委。

遵義會議確立了毛澤東在黨中央和紅軍的領導地位。遵義會議是中國共產黨歷史上一個生死攸關的轉折點，也是在極端危急的關頭，挽救了紅軍的決定。

遵義會議後，毛澤東領導紅軍從貴州經雲南，入四川，強行渡過大渡河、翻越大雪山、穿過松潘低濕草地等險境；然後進入青海，打開了甘南的門戶。一九三五年十月十九日，紅軍抵達陝北延安。

一九三六年十月，紅軍各部隊在甘肅會寧會師。共歷時兩年戰略轉移，行程二萬五千華里，所以稱為二萬五千里長征。

自一九三四年十月，八萬多紅軍自中央蘇區，到達陝北後只剩下不足三萬人，可謂元氣大傷。長征期間，紅軍雖然損兵折將，但卻給共產黨員到各地宣揚共產主義的機會，沿途有不少民眾受其感動而加入。

在長征的艱苦過程中，中共中央消除了黨內各派系的鬥爭而取得一致政策；成功與陝北紅軍劉志丹部隊會合，重新建立根據地，中國共產黨從而轉危為安。中共雖失去了長江南北的蘇維埃區，但陝北的根據地反趨穩固，大本營自此從江西轉移到了陝北。